Composizione

Principi attivi

Isotretinoinum (acido 13-cis-retinoico).

Sostanze ausiliarie

Capsula da 5 mg:

Contenuto della capsula: olio di semi di soia raffinato 66,4 mg, olio di semi di soia parzialmente idrogenato 3,85 mg, alfa-tocoferolo, sodio edetato (equivalente a 0,03 mg di sodio), butilidrossianisolo (E 320), olio vegetale idrogenato, cera gialla.

Involucro della capsula: gelatina, glicerolo (E 422), sorbitolo (E 420) 5,0 mg, acqua depurata, titanio diossido (E 171).

Capsula da 10 mg:

Contenuto della capsula: olio di semi di soia 132,8 mg, olio di semi di soia parzialmente idrogenato 7,7 mg, alfa-tocoferolo, sodio edetato (equivalente a 0,07 mg di sodio), butilidrossianisolo (E 320), olio vegetale idrogenato, cera gialla.

Involucro della capsula: gelatina, glicerolo (E 422), sorbitolo (E 420) 5,3 mg, acqua depurata, ponceau 4R (E 124) 0,003 mg, ossido di ferro nero, titanio diossido (E 171).

Capsula da 20 mg:

Contenuto della capsula: olio di semi di soia 265,6 mg, olio di semi di soia parzialmente idrogenato 15,4 mg, alfa-tocoferolo, sodio edetato (equivalente a 0,14 mg di sodio), butilidrossianisolo (E 320), olio vegetale idrogenato, cera gialla.

Involucro della capsula: gelatina, glicerolo (E 422), sorbitolo (E 420) 17,0 mg, acqua depurata, ponceau 4R (E 124) 0,336 mg, indigotina, titanio diossido (E 171).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule molli contenenti 5 mg di isotretinoina.

Capsule molli contenenti 10 mg di isotretinoina.

Capsule molli contenenti 20 mg di isotretinoina.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Forme gravi di acne (quali acne nodulare o conglobata o acne con rischio di cicatrici permanenti) resistenti a cicli adeguati di terapia standard con antibiotici sistemici e terapia topica.

Posologia/Impiego

Tretinac deve essere prescritto solamente da medici che abbiano esperienza nell'uso dei retinoidi sistemici per il trattamento dell'acne grave e che comprendano pienamente il rischio del trattamento con isotretinoina e la necessità di monitoraggio, o sotto la loro supervisione.

Posologia abituale

La risposta terapeutica a Tretinac e alcuni degli eventi avversi sono correlati alla dose e variano da un paziente all'altro. Perciò è necessario un aggiustamento individuale della dose durante la terapia.  Il trattamento con Tretinac deve essere iniziato alla dose di 0,5 mg/kg di peso corporeo al giorno. Per la maggior parte dei pazienti, la dose è compresa tra 0,5 e 1,0 mg/kg di peso corporeo al giorno. Nei pazienti con acne molto grave o con acne sul tronco può essere necessaria una dose fino a 2,0 mg/kg di peso corporeo al giorno.

Somministrando una dose cumulativa di 120 mg/kg di peso corporeo per trattamento è stato dimostrato che le percentuali di remissione sono aumentate, le recidive sono state evitate e che non sono da attendersi sostanziali benefici aggiuntivi superando tale dose (120-150 mg/kg p.c.).

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipenderà quindi dalla dose individuale giornaliera. In genere, la remissione completa dell'acne si ottiene con un ciclo di trattamento di 16-24 settimane. Nella maggior parte dei pazienti, la completa risoluzione dell'acne è stata ottenuta con un solo ciclo di trattamento. In caso di recidiva certa si può somministrare un nuovo trattamento con Tretinac alla stessa dose giornaliera e con la stessa dose cumulativa. Dal momento che ulteriori miglioramenti dell'acne si possono osservare fino a otto settimane dopo la fine del trattamento, non si deve iniziare un nuovo ciclo di trattamento prima che sia trascorso tale periodo.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti in età fertile

Test di gravidanza

Le pazienti in età fertile devono sottoporsi a test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Tretinac, durante il trattamento e 5 settimane dopo la fine del trattamento (vedere «Avvertenze e misure precauzionali – Programma di prevenzione della gravidanza»).

Contraccezione

Poiché Tretinac è teratogeno, le pazienti in età fertile devono attenersi al programma di prevenzione della gravidanza (vedere «Avvertenze e misure precauzionali – Programma di prevenzione della gravidanza»).

Le pazienti in età fertile devono utilizzare almeno un metodo altamente efficace di contraccezione (cioè un metodo indipendente dall'utilizzatore) oppure due metodi di contraccezione dipendenti dall'utilizzatore preferibilmente complementari, tra cui un metodo di barriera.  La contraccezione deve essere avviata almeno 1 mese prima dell'inizio del trattamento e proseguita per l'intera durata e per almeno 1 mese dopo il termine del trattamento con Tretinac, anche nelle pazienti che presentino amenorrea (vedere «Avvertenze e misure precauzionali – Programma di prevenzione della gravidanza»).

Pazienti con intolleranza

Nei pazienti che presentano gravi reazioni di intolleranza alla dose consigliata, è possibile continuare il trattamento a dose ridotta, con la conseguenza di una maggiore durata del trattamento e di un più elevato rischio di ricaduta. Per ottenere la massima efficacia possibile in questi pazienti, la terapia dovrebbe essere proseguita alla massima dose tollerata.

Trattamento locale concomitante

La somministrazione concomitante di altri prodotti anti-acne ad azione cheratolitica o esfoliante non è indicata. Non è inoltre indicato il trattamento concomitante con radiazioni UV.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'esperienza in pazienti con grave insufficienza renale è molto limitata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). In caso di necessità di eseguire il trattamento con Tretinac, il trattamento deve essere iniziato con una dose di 10 mg/die adattandola poi individualmente in base alla tollerabilità.

Bambini e adolescenti

Tretinac non è indicato per la terapia dell'acne prepuberale e  l'uso non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

Modo di somministrazione

Le capsule molli devono essere assunte una o due volte al giorno in associazione con un pasto.

Controindicazioni

Tretinac è controindicato nelle donne in gravidanza e allattamento (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).

Tretinac è controindicato nelle donne in età fertile, a meno che non siano soddisfatte tutte le condizioni previste nel programma di prevenzione della gravidanza (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).

Tretinac è inoltre controindicato nei pazienti allergici alla isotretinoina o a una delle sostanze ausiliarie. Tretinac contiene olio di semi di soia, olio di semi di soia parzialmente idrogenato e olio di semi di soia idrogenato. Pertanto, Tretinac è controindicato nei pazienti allergici alle arachidi o alla soia.

Tretinac è inoltre controindicato nei pazienti

▪con ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie,

▪con insufficienza epatica,

▪con ipervitaminosi A pre-esistente,

▪con marcata iperlipidemia e

▪in trattamento concomitante con tetracicline.

Avvertenze e misure precauzionali

Tretinac è controindicato nelle donne in età fertile, a meno che non siano soddisfatte tutte le condizioni previste nel programma di prevenzione della gravidanza.

Le pazienti devono essere informate sia verbalmente che per iscritto della necessità di rigide misure di contraccezione.

Programma di prevenzione della gravidanza

La paziente deve soddisfare le seguenti condizioni:

▪Deve essere affetta da acne grave (vedere «Indicazioni/possibilità d'impiego»).

▪La possibilità di una gravidanza è stata valutata dal medico con la paziente.

▪La paziente comprende il rischio teratogeno.

▪È informata e comprende i rischi per il feto se inizia un gravidanza durante il trattamento con Tretinac o entro un mese dal termine del trattamento. È disposta a sottoporsi tempestivamente a una visita se sussiste il rischio che sia entrata in gravidanza.

▪Comprende e accetta la necessità di una contraccezione efficace, senza interruzione, da un mese prima dell'inizio del trattamento, per tutta la durata del trattamento e fino a un mese dopo la fine del trattamento con Tretinac. Deve essere utilizzato almeno un metodo altamente efficace di contraccezione (cioè un metodo indipendente dall'utilizzatore) oppure due metodi di contraccezione dipendenti dall'utilizzatore preferibilmente complementari, tra cui un metodo di barriera.  La paziente deve essere avvisata della possibilità di insuccesso della contraccezione.

▪In ogni caso, la scelta dei metodi di contraccezione deve tenere conto delle condizioni individuali e deve coinvolgere la paziente stessa per garantire il rispetto delle misure scelte e la sua adesione.

▪Anche in caso di amenorrea, la paziente deve seguire tutte le indicazioni per una contraccezione efficace.

▪La paziente deve essere in grado di applicare le misure di contraccezione in modo costante e affidabile.

▪Non oltre 11 giorni prima dell'inizio della terapia deve essere effettuato un test di gravidanza con supervisione medica, il cui risultato deve essere negativo.

▪La paziente comprende la necessità e accetta di sottoporsi a un test di gravidanza prima del trattamento, durante il trattamento e 5 settimane dopo la fine del trattamento.

▪Può iniziare la terapia con Tretinac solo al secondo o terzo giorno del successivo ciclo mestruale.

▪Comprende e accetta la necessità di un rigoroso controllo a cadenza mensile.

▪Anche in caso di trattamento di recidiva è necessario attenersi alle medesime misure contraccettive ininterrotte ed efficaci 1 mese prima, durante e 1 mese dopo la terapia con Tretinac; devono essere effettuati i medesimi test di gravidanza affidabili.

▪La paziente deve comprendere a pieno le misure preventive e confermare la propria disponibilità a mettere in atto le misure contraccettive affidabili indicate.

Queste condizioni riguardano anche le donne al momento non sessualmente attive, a meno che il medico prescrittore non ritenga esistano valide ragioni indicanti l'assenza del rischio di gravidanza. Anche le donne che di norma non utilizzano alcuna contraccezione a causa di anamnesi di infertilità (ad eccezione dei casi di isterectomia) o che dichiarano di non essere sessualmente attive devono ricevere la raccomandazione di utilizzare misure contraccettive efficaci durante l'assunzione di Tretinac in conformità con le linee guida sopra indicate.

Il medico prescrittore deve assicurarsi che:

▪Il potenziale rischio di gravidanza sia stato valutato individualmente per ciascuna paziente.

▪La paziente sia affetta da una forma grave di acne (per esempio, acne nodulare o conglobata o acne con rischio di cicatrici permanenti) refrattaria alla terapia standard con antibatterici sistemici e terapia topica.

▪I test di gravidanza prima, durante il trattamento e 5 settimane dopo la fine del trattamento abbiano dato risultato negativo. La data e i risultati dei test di gravidanza devono essere documentati.

▪La paziente comprenda la necessità di intraprendere un programma efficace e continuativo di contraccezione altamente efficace (cioè un metodo indipendente dall'utilizzatore) oppure due metodi di contraccezione dipendente dall'utilizzatore preferibilmente complementari, tra cui un metodo di barriera, almeno 1 mese prima dell'avvio della terapia, da protrarre nel corso del trattamento e per almeno 1 mese dopo il termine dello stesso.

▪La paziente si attenga alle condizioni di prevenzione della gravidanza sopra descritte e confermi di avere adeguatamente compreso le indicazioni.

▪La paziente abbia accettato le condizioni sopra indicate.

Se, nonostante queste precauzioni, si verificasse una gravidanza durante il trattamento con Tretinac o nel mese successivo, esiste un alto rischio di gravissime malformazioni fetali (in particolare del sistema nervoso centrale, cardiache e ai grandi vasi sanguigni). Sussiste anche un rischio aumentato di aborto spontaneo. Se si dovesse verificare una gravidanza, il medico e la paziente devono discutere se sia consigliabile il proseguimento della stessa.

▪Contraccezione

oAlle pazienti devono essere fornite informazioni complete sulla prevenzione della gravidanza e dovrebbe essere fornita una consulenza sulla contraccezione se non utilizzano un metodo efficace di contraccezione.

oCome requisito minimo, le pazienti in età fertile devono utilizzare almeno un metodo altamente efficace di contraccezione (cioè un metodo indipendente dall'utilizzatore) oppure due metodi di contraccezione dipendenti dall'utilizzatore preferibilmente complementari, tra cui un metodo di barriera. La contraccezione deve essere proseguita per almeno 1 mese dopo il termine del trattamento con Tretinac, anche nelle pazienti che presentino amenorrea.

▪La prescrizione di Tretinac deve essere effettuata per massimo di 30 giorni di trattamento.

▪Test di gravidanza

Secondo la pratica medica, si raccomanda di eseguire nei primi 3 giorni del ciclo mestruale, sotto supervisione del medico, un test di gravidanza con un limite minimo di sensibilità di 25 mUI/mL, come descritto di seguito:

▪Prima di iniziare la terapia:

oPer escludere la possibilità di una gravidanza prima di iniziare la contraccezione, si raccomanda l'esecuzione, con supervisione del medico, di un primo test di gravidanza di cui siano registrati data di esecuzione e risultato. Nelle pazienti con mestruazioni irregolari, il momento di questo test di gravidanza dovrebbe riflettere l'attività sessuale della paziente e dovrebbe essere eseguito circa 3 settimane dopo l'ultimo rapporto sessuale non protetto. Il medico prescrittore dovrebbe spiegare alla paziente i concetti della contraccezione.

oUn test di gravidanza, con supervisione del medico, dovrebbe essere eseguito anche alla prescrizione di Tretinac o nei 3 giorni precedenti la visita di prescrizione, e dovrebbe essere eseguito dopo che la paziente ha utilizzato una contraccezione efficace per almeno un mese. Questo test di gravidanza serve a fornire la certezza che la paziente non è gravida al momento di iniziare la terapia con Tretinac.

▪Durante la terapia:

oLe successive visite dovrebbero essere fissate ogni 28 giorni. La necessità di test di gravidanza mensili ripetuti, con supervisione del medico, dovrebbe essere determinata sulla base della prassi comune, considerando l'attività sessuale della paziente e l'anamnesi mestruale recente (mestruazioni irregolari o saltate o amenorrea). Se indicati, i successivi test di gravidanza dovrebbero essere eseguiti il giorno della prescrizione di Tretinac o nei 3 giorni precedenti la visita dal medico prescrittore.

▪Dopo il trattamento:

oCinque settimane dopo il termine del trattamento, le pazienti devono sottoporsi a un test di gravidanza finale per escludere la gravidanza.

Il farmacista deve attenersi alle seguenti indicazioni:

▪La prescrizione di Tretinac alle donne in età fertile è limitata a un massimo di 30 giorni di terapia e la prosecuzione della terapia necessita di una nuova prescrizione. Il test di gravidanza, la consegna della prescrizione e la dispensazione di Tretinac devono avvenire preferibilmente lo stesso giorno.

▪La dispensazione di Tretinac dovrebbe avvenire il giorno della prescrizione o entro un massimo di 7 giorni dalla data di prescrizione.

Materiale educativo

Per aiutare medici prescrittori, farmacisti e pazienti ad evitare l'esposizione del feto a Tretinac, il produttore fornisce del materiale educativo mirato a rafforzare le avvertenze circa la teratogenicità dell'isotretinoina, a dare consigli sulla contraccezione prima che venga iniziata la terapia e a dare indicazioni sulla necessità dei test di gravidanza.

Per i medici:

▪Lista di controllo per i medici/Conferma di ricezione per la prescrizione alle pazienti

Per le pazienti:

▪scheda promemoria per i pazienti

▪opuscolo per i pazienti con dichiarazione di consenso per le pazienti

Per i farmacisti:

▪Lista di controllo per i farmacisti - Indicazioni per la dispensazione di Tretinac

A tutti i pazienti, uomini e donne, devono essere date dal medico informazioni complete sul rischio di teratogenicità e le rigorose misure di prevenzione della gravidanza, come dettagliato nel programma di prevenzione della gravidanza.

Altre avvertenze e misure precauzionali

Tutti i pazienti, uomini e donne, devono essere istruiti che non devono mai consegnare Tretinac ad altre persone.

I pazienti non devono donare il sangue durante il trattamento con Tretinac e nel mese successivo a causa del potenziale rischio per il feto di una donna gravida che dovesse ricevere tale trasfusione di sangue.

Pazienti maschi

I dati disponibili permettono di concludere che il livello di esposizione della madre attraverso lo sperma di pazienti maschi che ricevono isotretinoina non raggiunge una misura sufficiente da poterlo associare all'effetto teratogeno dell'isotretinoina.

Disturbi psichiatrici

In pazienti in trattamento con isotretinoina sono stati segnalati depressione, aggravamento di una depressione esistente, ansia, tendenza all'aggressività, sbalzi di umore, sintomi psicotici e, molto raramente, tentativi di suicidio e suicidio (vedere «Effetti indesiderati»). È necessario porre particolare attenzione ai pazienti con precedenti di depressione e i segni della depressione vanno ricercati in tutti i pazienti che, se necessario, devono essere indirizzati verso un trattamento appropriato. La sospensione del trattamento, comunque, può non essere sufficiente a ridurre la sintomatologia e può quindi rendersi necessaria un'ulteriore valutazione psichiatrica o psicologica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Un aggravamento acuto dell'acne può verificarsi occasionalmente nel periodo iniziale di terapia, ma il fenomeno si risolve con il proseguimento della terapia, generalmente entro 7-10 giorni, e di solito non richiede un aggiustamento della dose.

Evitare l'esposizione prolungata ai raggi solari o alle radiazioni UV. Se necessario, utilizzare un prodotto antisolare ad alto fattore di protezione (almeno 15).

Evitare la dermoabrasione chimica aggressiva o la laserterapia cutanea nei pazienti trattati con Tretinac e per un periodo di almeno 5-6 mesi dopo la fine del trattamento, a causa del rischio di cicatrici ipertrofiche in zone atipiche e, più raramente, iper- o ipopigmentazione postinfiammatoria nelle aree trattate.  Evitare di utilizzare la ceretta depilatoria nei pazienti trattati con Tretinac per un periodo di almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento, a causa del rischio di lacerazioni epidermiche.

Evitare la somministrazione concomitante di Tretinac e di prodotti topici antiacne ad azione cheratolitica o esfoliante, in quanto si può avere un aumento dell'irritazione locale (vedere «Interazioni»).

Raccomandare ai pazienti l'uso di una pomata o crema idratante e di un balsamo labbra sin dall'inizio del trattamento, in quanto è prevedibile che l'isotretinoina provochi secchezza della cute e delle labbra.

Eritema multiforme (EM), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG), potenzialmente pericolosi per la vita o fatali, sono stati segnalati in associazione al trattamento con isotretinoina (vedere «Effetti indesiderati»). Se si manifesta una TEN, di norma si presenta entro 4 settimane dall'inizio del trattamento e inizia generalmente con i sintomi di una patologia virale come febbre, tosse, mal di gola, ecc. Possono formarsi arrossamenti dolenti alla pressione che entro qualche ora si trasformano in vesciche. I pazienti devono essere informati riguardo ai segni e sintomi di queste gravi reazioni cutanee al medicamento e istruiti a consultare immediatamente un medico alla comparsa di sintomi indicativi.

Se si manifestano segni o sintomi che suggeriscono queste reazioni, Tretinac deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.

Se un paziente ha manifestato una grave reazione cutanea al medicamento, come SJS, TEN o PEAG, associata all'uso di isotretinoina, il trattamento con isotretinoina non deve mai più essere ripreso in questo paziente.

Patologie dell'occhio

La secchezza degli occhi, le opacità corneali, la riduzione della visione notturna e la cheratite solitamente si risolvono dopo la sospensione del trattamento. Sono stati segnalati casi di secchezza degli occhi che non si sono risolti dopo l'interruzione del trattamento. La secchezza degli occhi si può prevenire applicando un unguento oculare idratante o delle lacrime artificiali. Durante il trattamento si può verificare intolleranza alle lenti a contatto, per cui il paziente può essere costretto a portare gli occhiali.

È stata segnalata anche la riduzione della visione notturna (vedere «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine») e in alcuni pazienti si è manifestata all'improvviso. I pazienti con problemi visivi devono essere indirizzati a una visita oculistica e può essere necessario sospendere la terapia con Tretinac.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

In pazienti trattati con Tretinac sono stati segnalati disturbi dell'udito. In alcuni casi, tali disturbi non sono risultati reversibili dopo la sospensione della terapia. Se, durante il trattamento con isotretinoina, si presenta un disturbo dell'udito o un tinnito, interrompere immediatamente il trattamento con Tretinac.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Sono stati segnalati casi di mialgia, artralgia e aumento dei valori sierici di creatinfosfochinasi in pazienti in trattamento con isotretinoina, soprattutto tra coloro che praticavano attività fisiche intense (vedere «Effetti indesiderati»).

Si sono verificate alterazioni ossee tra cui saldatura epifisaria prematura, iperostosi e calcificazione dei tendini e dei legamenti dopo diversi anni di somministrazione ad alte dosi per il trattamento dei disturbi della cheratinizzazione. I dosaggi, la durata del trattamento e la dose cumulativa totale in questi pazienti generalmente hanno superato di molto quelli raccomandati per il trattamento dell'acne.

In pazienti trattati con isotretinoina è stata segnalata sacroileite. Per distinguere la sacroileite da altre cause di dolore dorsale, nei pazienti con segni clinici di sacroileite possono essere necessarie ulteriori valutazioni, compreso l'utilizzo della diagnostica per immagini, come la risonanza magnetica. Nei casi segnalati dopo l'introduzione sul mercato, la sacroileite è migliorata a seguito dell'interruzione dell'isotretinoina e di un trattamento appropriato.

Ipertensione endocranica benigna

Sono stati segnalati casi di ipertensione endocranica benigna, alcuni dei quali concernevano l'uso concomitante di tetracicline (vedere «Controindicazioni» e «Interazioni»). I segni e i sintomi di ipertensione endocranica benigna comprendono cefalea, nausea e vomito, disturbi visivi e papilledema. Nei pazienti che sviluppano ipertensione endocranica benigna si deve interrompere immediatamente il trattamento con Tretinac.

Patologie epatobiliari

Gli enzimi epatici devono essere controllati prima della terapia, 1 mese dopo l'inizio della terapia e successivamente ogni 3 mesi, a meno che per motivi clinici non sia indicato un monitoraggio più frequente. Sono stati segnalati aumenti transitori e reversibili delle transaminasi epatiche. In molti casi, queste alterazioni sono rimaste nell'ambito dei valori normali e i valori sono ritornati ai livelli iniziali nel corso del trattamento. Tuttavia, in caso di aumento persistente e clinicamente rilevante dei livelli delle transaminasi, dovrebbe essere presa in considerazione la riduzione della dose o la sospensione del trattamento.

Insufficienza renale

L'insufficienza renale e lo scompenso renale non influenzano la farmacocinetica dell'isotretinoina. Pertanto, Tretinac può essere somministrato a pazienti affetti da insufficienza renale. Si raccomanda, comunque, che in questi pazienti il trattamento sia iniziato con una dose ridotta, da aumentare gradualmente fino alla dose massima tollerata («Posologia/impiego»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

I lipidi sierici (valori a digiuno) devono essere controllati prima della terapia, 1 mese dopo l'inizio della terapia e successivamente ogni 3 mesi, a meno che per motivi clinici non sia indicato un monitoraggio più frequente. Solitamente i lipidi sierici elevati ritornano entro i valori normali riducendo la dose o sospendendo il trattamento e possono risolversi anche con una modificazione della dieta.

L'isotretinoina è stata associata a un aumento dei livelli di trigliceridi plasmatici. Il trattamento con Tretinac deve essere sospeso nel caso in cui non sia possibile controllare l'ipertrigliceridemia a un livello accettabile o in presenza di sintomi di pancreatite (vedere «Effetti indesiderati»). Livelli superiori a 800 mg/dl o 9 mmol/l si associano a volte alla pancreatite acuta, che può essere fatale.

Il rapporto beneficio-rischio di una terapia con Tretinac deve essere valutato in particolare nei pazienti a rischio. Si tratta di pazienti affetti da diabete, obesità, elevato consumo di alcool o disturbi del metabolismo lipidico anche con familiarità. Per questi pazienti si consigliano controlli più frequenti dei lipidi e/o della glicemia. Le conseguenze cardiovascolari dell'ipertrigliceridemia indotta da Tretinac non sono note.

Patologie gastrointestinali

L'isotretinoina è stata associata a patologie infiammatorie dell'intestino (tra cui ileite regionale) in pazienti con anamnesi patologica negativa per disturbi intestinali. I pazienti che dovessero lamentare una diarrea grave (emorragica) devono interrompere immediatamente il trattamento con Tretinac.

Reazioni allergiche

Sono stati segnalati rari casi di reazione anafilattica, in alcuni casi dopo esposizione topica ai retinoidi. Reazioni allergiche cutanee sono segnalate raramente. Sono stati segnalati casi gravi di vasculite allergica, spesso con porpora (ematomi e chiazze rosse) agli arti e con interessamento extracutaneo. Le reazioni allergiche gravi rendono necessari l'interruzione immediata della terapia e un accurato controllo del paziente.

Pazienti ad alto rischio

Nei pazienti affetti da diabete, obesità, alcolismo o disturbi del metabolismo lipidico trattati con Tretinac può essere necessario effettuare controlli più ravvicinati dei valori dei lipidi sierici e/o della glicemia. Sono stati segnalati casi di glicemia elevata a digiuno e nuovi casi di diabete sono stati diagnosticati nel corso del trattamento con isotretinoina.

Questo medicamento contiene 5 mg (Tretinac 5 mg e Tretinac 10 mg) e 17 mg (Tretinac 20 mg) di sorbitolo per capsula. L'effetto additivo della co-somministrazione di medicamenti contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l'assunzione giornaliera di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato. Il contenuto di sorbitolo in medicamenti per uso orale può modificare la biodisponibilità di altri medicamenti per uso orale co-somministrati.

Tretinac nelle capsule da 10 mg e 20 mg contiene il colorante azoico ponceau 4R, che può causare reazioni allergiche.

Tretinac contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

La terapia contemporanea con Tretinac e vitamina A è da evitare, per l'aumento del rischio di comparsa di sintomi di ipervitaminosi A.

Poiché anche le tetracicline possono causare ipertensione endocranica (pseudotumor cerebri), la combinazione con Tretinac è controindicata (vedere «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Evitare la somministrazione concomitante di Tretinac e di prodotti topici antiacne ad azione cheratolitica o esfoliante, in quanto si può avere un aumento dell'irritazione locale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Contraccettivi orali: vedere «Gravidanza, allattamento».

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Rischio per l'embrione/feto in via di sviluppo

Le malformazioni fetali associate all'esposizione all'isotretinoina comprendono anomalie del sistema nervoso centrale (idrocefalo, malformazioni/anomalie cerebellari, microcefalia), dismorfismo facciale, palatoschisi, anomalie del canale uditivo esterno (assenza del padiglione auricolare, canale uditivo esterno stretto o assente), anomalie oculari (microftalmia), anomalie cardiovascolari (malformazioni del cono-tronco come tetralogia di Fallot, trasposizione dei grossi vasi, difetti del setto), anomalie del timo e anomalie delle paratiroidi. È presente anche un'aumentata incidenza di aborti spontanei.

Se si dovesse verificare una gravidanza durante il trattamento con Tretinac, il trattamento deve essere interrotto e la paziente deve essere inviata da un medico specialista o con esperienza in teratologia per valutazione e consulto (vedere «Avvertenze e misure precauzionali - Programma di prevenzione della gravidanza»).

Allattamento

Dal momento che l'isotretinoina è altamente lipofila, il passaggio del farmaco nel latte materno è molto probabile. L'assunzione di Tretinac è controindicata durante l'allattamento.

Contraccetivi orali

L'efficacia dei gestageni a basso dosaggio può risultare ridotta a causa dell'interazione con l'isotretinoina.

Pertanto non devono essere utilizzati gestageni puri (contraccettivi senza estrogeni).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Durante il trattamento con isotretinoina si sono verificati casi di riduzione della visione notturna, in rare occasioni protrattasi dopo il trattamento (vedere «Effetti indesiderati»). Poiché in alcuni pazienti l'insorgenza è stata improvvisa, è necessario avvisare i pazienti di questa possibile evenienza e suggerire loro di fare attenzione nella guida di veicoli e nell'uso di macchinari.

Molto raramente sono stati riportati casi di stordimento, capogiro e disturbi visivi. Ai pazienti deve essere spiegato che, in caso di insorgenza di questi effetti indesiderati, non devono mettersi alla guida, utilizzare macchinari e svolgere alcuna altra attività che possa mettere in pericolo loro stessi o altre persone a causa dei sintomi.

Effetti indesiderati

Alcuni degli effetti indesiderati associati all'uso di isotretinoina sono correlati alla dose. Gli effetti indesiderati sono in genere reversibili dopo la riduzione della dose o la sospensione del trattamento, ma alcuni possono persistere dopo il termine del trattamento. I seguenti sintomi sono gli effetti indesiderati dell'isotretinoina segnalati più comunemente: secchezza della cute, secchezza delle mucose, per esempio delle labbra (cheilite), della mucosa nasale (epistassi) e degli occhi (congiuntivite).

L'elenco delle categorie di frequenza è basato sulla terminologia MedDRA: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Molto raro: infezioni (mucocutanee) da batteri Gram positivi.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia, aumento della velocità di eritrosedimentazione, trombocitopenia, trombocitosi.

Comune: neutropenia.

Molto raro: linfoadenopatia.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni allergiche cutanee, reazioni anafilattiche, ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: diabete mellito, iperuricemia.

Disturbi psichiatrici

Raro: depressione, aggravamento di depressioni esistenti, oscillazioni dell'umore, tendenza all'aggressività, ansia.

Molto raro: disturbi della condotta, disturbi psicotici, idee suicide, tentato suicidio, suicidio.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Molto raro: ipertensione endocranica benigna, convulsioni, sonnolenza, capogiro.

Patologie dell'occhio

Molto comune: blefarite, congiuntivite, secchezza degli occhi, irritazione oculare.

Molto raro: vista offuscata, cataratta, cecità ai colori (deficit della visione dei colori), intolleranza alle lenti a contatto, opacità corneale, ridotta visione notturna, cheratite, papilledema (come segno di ipertensione endocranica benigna), fotofobia, disturbi visivi.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Molto raro: peggioramento dell'udito, tinnito (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie vascolari

Molto raro: vasculite (per esempio granulomatosi di Wegener, vasculite allergica).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: epistassi, secchezza nasale, nasofaringite.

Molto raro: broncospasmo (particolarmente in pazienti asmatici), raucedine.

Patologie gastrointestinali

Molto raro: colite, ileite, secchezza della gola, emorragia gastrointestinale, diarrea emorragica, malattia infiammatoria intestinale, nausea, pancreatite ( vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non nota: ragade anale

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento delle transaminasi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Molto raro: epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: cheilite, dermatite, secchezza della cute, esfoliazione localizzata, prurito, eruzione eritematosa, fragilità cutanea (rischio di abrasioni).

Raro: alopecia.

Molto raro: acne fulminante, aggravamento dell'acne (esacerbazione dell'acne), eritema (facciale), esantema, disturbi a carico dei capelli, irsutismo, distrofia ungueale, paronichia, reazioni di fotosensibilità, granuloma piogeno, iperpigmentazione cutanea, aumento della sudorazione.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia, mialgia, mal di schiena (particolarmente nei pazienti adolescenti).

Molto raro: artrite, calcinosi (dei legamenti e dei tendini), saldatura epifisaria prematura, esostosi (iperostosi), ridotta densità ossea, tendinite.

Frequenza non nota: sacroileite.

Patologie renali e urinarie

Molto raro: glomerulonefrite.

Frequenza non nota: uretrite.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non nota: disfunzione sessuale, incluse disfunzione erettile e diminuzione della libido, ginecomastia, secchezza vulvovaginale.

Patologie sistemiche

Molto raro: tessuto di granulazione (aumentata formazione di), malessere.

Esami diagnostici

Molto comune: aumento della trigliceridemia, riduzione delle lipoproteine ad alta densità (HDL).

Comune: aumento della colesterolemia, aumento della glicemia, ematuria, proteinuria.

Molto raro: aumento dei livelli ematici di creatinfosfochinasi.

L'incidenza degli eventi indesiderati è stata calcolata dall'insieme dei dati clinici relativi a 824 pazienti e dai dati raccolti dopo la commercializzazione del farmaco.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase post-marketing

Durante la fase post-marketing, con l'uso di isotretinoina sono stati segnalati eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG), nonché necrolisi epidermica tossica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono stati riportati gravi casi di rabdomiolisi, che spesso hanno richiesto un trattamento in degenza, in alcuni casi anche con decorso fatale, in particolar modo in pazienti che avevano svolto pesanti attività fisiche.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

L'isotretinoina è un derivato della vitamina A. Benché la tossicità acuta dell'isotretinoina sia bassa, in caso di sovradosaggio accidentale si possono manifestare segni di ipervitaminosi A.

Le manifestazioni di tossicità acuta da vitamina A comprendono cefalea intensa, nausea o vomito, sonnolenza, irritabilità e prurito.  I segni e i sintomi di un sovradosaggio accidentale o deliberato di isotretinoina sono probabilmente simili.

Trattamento

È prevedibile che i sintomi siano reversibili e che regrediscano senza necessità di un trattamento.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

D10BA01

Meccanismo d'azione

L'isotretinoina, il principio attivo di Tretinac, è uno stereoisomero sintetico dell'acido all-trans retinoico (tretinoina).

L'esatto meccanismo d'azione dell'isotretinoina non è ancora stato chiarito nei dettagli, ma è stato accertato che il miglioramento che si osserva nel quadro clinico dell'acne grave è associato a una riduzione dose-dipendente dell'attività delle ghiandole sebacee, con riduzione delle dimensioni delle ghiandole sebacee dimostrata all'esame istologico.  Inoltre, è stato accertato un effetto antinfiammatorio dell'isotretinoina a livello cutaneo.

Nell'acne, una eccessiva corneificazione del rivestimento epiteliale del follicolo pilosebaceo porta al deposito di corneociti all'interno del dotto escretore e al blocco dello stesso da parte della cheratina e dell'eccesso di sebo. Ne consegue la formazione di un comedone e, alla fine, lo sviluppo di lesioni infiammatorie. Tretinac inibisce la proliferazione delle cellule delle ghiandole sebacee e sembra agire nei confronti dell'acne inibendo il normale processo di differenziazione cellulare.  Il sebo costituisce un importante substrato per la crescita del Propionibacterium acnes, per cui la riduzione della produzione di sebo inibisce la colonizzazione batterica del dotto escretore.

Farmacodinamica

Non applicabile

Efficacia clinica

Non applicabile

Farmacocinetica

Poiché la cinetica dell'isotretinoina e dei suoi metaboliti ha una progressione lineare, le concentrazioni plasmatiche durante il trattamento possono essere derivate dai valori determinati dopo una singola somministrazione. Questa caratteristica indica inoltre che l'isotretinoina non induce nel fegato enzimi coinvolti nel metabolismo dei medicamenti.

Assorbimento

L'assorbimento dell'isotretinoina attraverso il tratto gastrointestinale è variabile. La biodisponibilità assoluta dell'isotretinoina non è stata determinata, dal momento che il principio attivo non è disponibile come preparazione iniettabile per via endovenosa per l'uso umano, ma l'estrapolazione dei risultati di studi condotti su cani suggerisce una biodisponibilità sistemica molto bassa e variabile. In pazienti affetti da acne, dopo somministrazione di 80 mg/die di isotretinoina a digiuno, allo steady state sono state osservate dopo 2-4 ore concentrazioni ematiche di picco (Cmax) di 310 ng/mL (intervallo: 188–473 ng/mL).

Se viene assunta con il cibo, la biodisponibilità dell'isotretinoina raddoppia rispetto all'assunzione a digiuno.

Distribuzione

L'isotretinoina è legata in larga misura alle proteine, principalmente all'albumina (≥99,9%). Pertanto, la percentuale di isotretinoina non legata (= percentuale farmacologicamente attiva) è situata in un ampio intervallo di concentrazione terapeutico al di sotto dello 0,1%.

Le concentrazioni plasmatiche di isotretinoina sono di circa 1,7 volte quelle del sangue a causa della scarsa penetrazione di isotretinoina negli eritrociti.

Il volume di distribuzione dell'isotretinoina nell'uomo non è stato determinato, dal momento che l'isotretinoina non è disponibile come preparazione iniettabile per via endovenosa per l'uso umano.

Allo steady state, le concentrazioni di isotretinoina nel sangue (C_min,_ss) di pazienti affetti da grave acne trattati con 40 mg due volte al giorno erano comprese tra 120 e 200 ng/mL.

La concentrazione di 4-ossi-isotretinoina, un metabolita molto importante, era in questi pazienti pari a più del doppio della concentrazione di isotretinoina.

Pochi dati sono disponibili circa la distribuzione tissutale dell'isotretinoina nell'uomo. Le concentrazioni di isotretinoina nell'epidermide sono solo la metà di quelle sieriche.

Metabolismo

In seguito alla somministrazione orale di isotretinoina, nel plasma sono stati identificati cinque metaboliti principali: 4-ossi-isotretinoina, tretinoina (acido all-trans retinoico), acido 9-cis-retinoico, 4-ossi-tretinoina e acido 4-ossi-9-cis-retinoico.

Tra questi, la 4-ossi-isotretinoina presenta la concentrazione plasmatica più elevata allo stato stazionario, superiore alla concentrazione plasmatica del composto originario. Sono stati rilevati altri metaboliti, tra cui coniugati glucuronidi, ma non completamente identificati.

I metaboliti dell'isotretinoina hanno mostrato di essere biologicamente attivi in diversi test in vitro. Pertanto, il profilo clinico osservato nei pazienti potrebbe derivare dall'effetto farmacologico sia dell'isotretinoina che dei suoi metaboliti.

Uno studio clinico con 74 pazienti ha dimostrato che la 4-ossi-isotretinoina somministrata per via orale contribuisce significativamente all'efficacia di Tretinac grazie a una riduzione significativa della secrezione sebacea rispetto ai valori iniziali. La somministrazione orale di 4-ossi-isotretinoina in questo studio non ha avuto alcun effetto sulla concentrazione endogena di isotretinoina e tretinoina, a indicare che l'effetto della 4-ossi-isotretinoina è mediato dalla 4-ossi-tretinoina.

Poiché isotretinoina e tretinoina (acido all-trans retinoico) presentano un'interconversione reversibile, il metabolismo della tretinoina è strettamente legato a quello dell'isotretinoina. Indizi di un metabolismo presistemico dell'isotretinoina sono stati riscontrati in uno studio clinico su 10 soggetti. Si stima che circa il 20-30% di una dose di isotretinoina sia metabolizzato per isomerizzazione. In base a studi sul cane è ipotizzabile che il metabolismo presistemico abbia un ruolo essenziale anche nell'uomo.

Studi metabolici in vitro hanno mostrato che diversi enzimi CYP P450 sono coinvolti nella trasformazione dell'isotretinoina in 4-ossi-isotretinoina e della tretinoina in 4-ossi-tretinoina. Non sembra esserci una forma isomerica predominante sulle altre. A causa della partecipazione variegata degli enzimi CYP P450, non si prevedono interazioni con l'isotretinoina e i suoi metaboliti.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di isotretinoina radiomarcata, nelle urine e nelle feci sono state ritrovate quote all'incirca uguali della dose. Dopo somministrazione orale di isotretinoina, l'emivita di eliminazione terminale del medicamento immodificato in pazienti affetti da acne è in media di 19 ore.

L'emivita di eliminazione terminale della 4-ossi-isotretinoina è più lunga, in media pari a 29 ore.

L'isotretinoina è un retinoide naturale e le concentrazioni dei retinoidi endogeni vengono raggiunte all'incirca entro due settimane dopo la fine del trattamento con Tretinac.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Dal momento che l'isotretinoina è controindicata nei pazienti con insufficienza epatica, le informazioni sulla cinetica dell'isotretinoina in questo gruppo di pazienti sono limitate.

Disturbi della funzionalità renale

L'insufficienza renale non riduce significativamente la clearance plasmatica di isotretinoina o 4-ossi-isotretinoina.

Dati preclinici

Genotossicità

L'isotretinoina non ha dimostrato di essere mutagena nelle prove in vitro o nelle prove in vivo su animali.

Cancerogenicità

Studi con isotretinoina nel ratto non hanno evidenziato alcuna proprietà cancerogena dell'isotretinoina.

Tossicità per la riproduzione

Come altri derivati della vitamina A, l'isotretinoina è teratogena ed embriotossica negli studi su animali (vedere «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Istruzioni posologiche speciali»).

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C), al riparo dalla luce e dall'umidità.

Conservare nella confezione originale e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Alla fine del trattamento o dopo la scadenza, le capsule non utilizzate di Tretinac devono essere restituite nella confezione originale a chi le ha dispensate (medico o farmacista) per consentirne il corretto smaltimento.

Numero dell'omologazione

55873 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Recordati AG, 4057 Basel

Stato dell'informazione

Aprile 2026